在基督教同伊斯兰激烈争斗时，可怕的黑死病悄然降临欧洲。这是人类历史上最严重的瘟疫，它不仅流行时间很长，死亡人数也最多，欧洲约有30%的人死于黑死病。但人们很长时间内并不了解瘟疫的原因，直到1894年，意大利医生才鉴定出，这种传染病是鼠疫杆菌造成的。
黑死病最初发生在中亚地区，1338年暴发时，由于死亡率很高，没一个欧洲国家敢于接待疫区来的船队，所有港口都拒绝他们登陆。这些船只好在地中海上漂泊，大部分人都死绝了，成为“鬼船”。
1347年10月，一艘从疫区来的船航行到意大利西西里岛，声明自己没有感染瘟疫，并用大量财宝买通当地总督，就被允许靠岸了。当地人对瘟疫也有些防备，他们一登岸，立即对船只进行隔离。可惜，为时已晚，因为一只带有病菌的老鼠顺着缆绳爬到岸上，已把这种可怕的瘟疫带到欧洲。
很快，黑死病便在西西里岛传播开来。紧接着，又从西西里扩散到内陆，横扫整个意大利。几周之内，米兰、佛罗伦萨、都灵等繁华富庶城市，先后遭到瘟疫袭击。黑死病所到之处，政府瓦解，教会崩溃，物价飞涨，家庭破裂，完全就是世界末日的景象。
据记录，一旦得了黑死病，患者就会感觉剧痛难忍，猛烈吐血，臂部和股部呈现脓疱，持续三天后即告死亡。这种瘟疫不仅无药可治，而且传播速度极其迅猛，与患者交谈，或者从患者那里买到、接触到、拿到任何东西，都可能受到传染。如果有人得了黑死病，所有拜访过他、和他做过生意，甚至把他尸体抬到墓地的人，都会被传染，很快发病死去。
黑死病在欧洲登陆后不久，就袭击了意大利北部的热那亚和威尼斯，然后沿着黑海航道抵达君斯坦丁堡，之后再向西扩散，各个社会阶层没人能逃脱死亡威胁，只有路途遥远和人口稀少的偏僻地区，才会免于伤害。
瘟疫摧毁了社会公德，亲人间互相抛弃的事件比比皆是。有些人结成小团体把自己关在没有病人的房子里，回避同任何人的接触，与外界完全隔绝。还有些人正好相反，不分昼夜饮酒放歌，寻找感官刺激。他们认为黑死病就要来了，及时行乐有利于抵御瘟疫，自己也不亏。
在黑死病袭击之下，意大利一片恐慌。因为任何人一旦染病，就没有康复可能，所以人们纷纷抛弃病人，丢掉家产，以期保全自己，甚至把仍然活着的患者门和窗都用木板钉起来。由于死者人数众多，热那亚政府甚至在恐慌中下令封锁港口，敢于入港的外来船只一律以炮火击沉。
在意大利，有些城市行政官吏与司法人员全部消失，大批人员离弃家园，房子和里面的东西也都不要了，只身逃到国外或乡下。于是，当时有些没走的人就在别人家里寻欢作乐，使用别人的东西就仿佛是在用自己的一样。
瘟疫暴发期间，有一艘来自疫区的商船，遭到热那亚的拒绝后，被迫沿着海岸线寻找能够容纳自己的港口，最终法国马赛港接受了它。就这样，瘟疫来到了法国。马赛有56000人死于黑死病，巴黎的一座教堂在9个月中办理的419份遗嘱，比黑死病爆发之前增加了40倍，甚至著名的英法百年战争也被迫暂时停顿。
在比利时、德国和奥地利，瘟疫传播到哪里，哪里就有成千上万的人被吞噬。维也纳曾一天死亡960人，德国的神职人员当中也有三分之一被黑死病夺去生命。1352年，黑死病袭击莫斯科，连莫斯科大公教和东正教的教主都相继死去。
除了欧洲大陆，可怕的瘟疫还突破英吉利海峡，蔓延到英国全境。英国人对这种传染病一无所知，对死者尸体的处理方式也很简单，这导致瘟疫大规模蔓延。为了逃避死亡，人们尝试了各种方法，医生们也用尽各种药物和治疗手段，但死亡还是不断降临到他们头上。
黑死病使欧洲人的平均寿命从40岁骤减到20岁。一些地区实行了严苛的隔离制度，曾让大量外来船员困死在海上，但许多城市还是逃不过灭城的命运。欧洲各地卫生机构视病人为敌人，把他们与健康人隔离，安置到远离市区的病房。病人只能和老鼠锁在一起，没有人照看，自生自灭，死了以后也草草掩埋。
欧洲的黑死病猖獗了3个世纪，因为死的人太多，以至劳动力缺乏，粮食生产下降，很多地区发生了饥荒。由于人们不知道瘟疫的真正原因是什么，欧洲各地都组织了防疫封锁线，阻止一切外来人口流入。城镇里的陌生人、麻风病人、乞丐、穷人、妓女、还有犹太人，都成为散播瘟疫的“罪魁”。
